田口産婦人科内科

PMSは排卵日頃から月経開始時期まで心と身体に不調を覚える症候群です。月経が開始し排卵日頃までは症状が消失することが診断の決め手になります。イライラ、うつ状態、不安、不眠、過食、むくみ、便秘、頭痛、嘔気など症状は様々で患者さんにより異なります。黄体ホルモンからできるALLOが脳内の抑制系中枢GABAに作用したり、神経伝達ホルモンであるセロトニンが減少しで発症するとされますが、なお原因不明なところも多い病態です。

心の問題が特に強いときは月経前不快気分障害PMDDといわれ、患者さんの約半数が精神科で治療を受けているのが実状です。また、元来うつ病などの疾患があり特に月経前に重くなるのを月経前増悪症PMEといいますが、両者を正確に鑑別することは難しいことが多いです。

PMSとPMDDを診断する血液検査や画像検査はありません。アメリカの精神医学会DSMⅴ分類ではPMDDは独立した精神疾患とされましたが、実際の日常臨床ではPMSとPMDDは連続的で、患者さんのお話をよく聞いて総合的に治療することになります。

薬物療法の前に基本となるのは、特に不調なときの生活習慣の改善です。禁酒、禁煙、睡眠確保、起床時間を一定にする、朝日を浴びる、30分歩く、positive thinkingなどが大切です。

1）ヤーズフレックス

PMSに対する臨床研究で唯一改善効果のエビデンスがあるのが低用量ピルのヤーズになります。ヤーズに配合されているドロスピレノンの抗男性ホルモン作用でイライラなどのメンタル改善や吹き出物を含め脂質代謝改善、また抗ミネラルコルチコイド作用で血圧調節やミネラルのバランスをとっているのでしょう。内因性の黄体ホルモン抑制も作用機序の一つでしょう。毎月生理を起こすのではなく120日連続で内服する連続法のほうがより改善効果を期待できるので当院ではヤーズフレックスを処方することが多いです。しかしながら低用量ピルの方法は、乳がんの有無、血管が詰まる血栓症に注意しなければなりません。

2）パキシル、レクサプロ

選択的セロトニン再取り込み阻害剤は神経シナプス間でセロトニンを増やします。本来は全般性不安障害、パニック障害、うつ病、PTSDに適応がありますが、PMDDに大変よく効きます。うつ病などは受容体レベルでの異常や細胞内情報伝達経路など深いところまで具合悪くなっているのに対し、周期的なPMDDではシナプスのセロトニンを増やすことで改善できる可能性が高いです。したがって不調な時のみ内服するようなやり方も充分アリです。PMDDで婦人科を受診すればヤーズフレックスが処方され、精神科を受診するとレクサプロが処方される傾向があるようです。

3）加味逍遙散、柴胡加竜骨牡蠣湯

加味逍遙散は虚証から中間証で様々な症状が体中を歩き回り逍遙するようなケースに奏功します。漢方の安定剤ともいわれ基本処方です。柴胡加竜骨牡蠣湯はもともと実証の方に適応ですが、やせていても症状が激しく「症状が実」の時は奏功します。ヒステリーのようなイライラ、落ち込み、育児のストレスに有効です。当院では比較的処方数は多いです。

4）トコエル

大塚製薬から発売されたPMSのためのサプリメントです。ビタミンEの一種であるγ-トコフェロールとγ-トコトリエノール、大豆イソフラボンが腸内細菌で変換されてから作られるエクオール、日本人に不足しがちなミネラルで特に女性が意識して摂りたいカルシウム。4つの成分を同時に摂取できる複合型サプリメントです。それぞれ、ナトリウム排泄作用、ホルモン調節作用、メンタル安定作用などが期待できます。日本女性医学学会誌でもPMSに対する有効性が発表されており当院でも販売しております。（月経前7日間摂取で7日分1300円税込）

トイレが近い、尿が漏れるなどで仕事や生活に支障を感じている方は意外と多いです。

糖尿病などの多尿となる病気、骨盤内腫瘍など膀胱機能を障害する病気、膀胱炎、内服中の薬の影響などを見落とさないようにします。

次は尿漏れについて、くしゃみや重いものを持ったときになる腹圧性尿失禁なのか、尿意を感じた後トイレまで持たない切迫性尿失禁なのかを見極めますが、実際は混合していることもよくあります。

腹圧性は薬が効きにくく、まずは骨盤底筋体操ですが、だめなら尿道周囲の組織にグルッと糸をかけて緩んだ尿道を締める手術療法を考えます。切迫性はある程度お薬が奏効します。

1)　トビエース、ステーブラ

膀胱は交感神経と副交感神経の支配を受けています。副交感神経が交感神経よりも強すぎると頻尿や切迫性尿失禁になります。ベシケア、ステーブラは強すぎる副交感神経を抑制して交感神経とバランスとり、膀胱を安定させます。副交感神経抑制により、便秘、口渇、一部の緑内障悪化で眼圧上昇などの副作用があります。トビエースは1日1錠で24時間効かせたいとき、ステーブラは本来1日2回内服ですが朝1回内服で昼トイレに行かないようにするとか夜1回内服し夜間尿を避けるなどの応用できます。昼に着物着る時だけ朝ステーブラ頓用する方もいます。

2）ネオキシテープ

トビエース、ステーブラト同じ仲間ですが、腹部に24時間貼る貼付剤です。これ以上内服薬を増やしたくない方に適しています。貼り薬が得意な久光製薬さんの貼付剤なのでかぶれは少ないです。

3）ベタニス　ベオーバ

切迫性尿失禁で強すぎる副交感神経に対し交感神経を強くして両者のバランスをとる薬です。β3アドレナリン受容体作動薬です。心拍数増加、血圧上昇などが注意です。トビエース、ステーブラに比較すると便秘、口渇、眼圧上昇などの副作用は軽いです。

4）スピロペント

腹圧性尿失禁に適応ある唯一の保険薬です。β2アドレナリン受容体作動薬です。有効であった経験は少なく、手術療法が有効です。もともとは気管支拡張剤で喘息などの咳を止めるためのものです。副作用は動悸、振戦、低カリウム、糖尿病の悪化などです。

5）八味地黄丸、清心蓮子飲　

切迫性尿失禁に有効な方もいらっしゃいます。西洋薬の前にまず、という時は八味地黄丸、清心蓮子飲を試します。清心蓮子飲はやや膀胱炎に近い時に選択します。

患者さんが頭痛を訴えるとき、脳腫瘍や脳卒中の可能性も考えなければならないので慎重になります。臨床経過、神経学的症状や嘔気の有無などから、重症度を見極め脳外科等へ紹介すべきか考えます。その後、頭蓋内の血管拡張からくる片頭痛と、肩や頭部の筋緊張型頭痛かを鑑別します。両者の混合型もよくあります。片頭痛は放物線状に痛みが経過し比較的若い女性に多く見られます。筋緊張型頭痛は悪い姿勢やストレスなどが原因で更年期世代の女性に多い印象です。筋緊張型頭痛は肩こり体操など運動で動かすことで改善しますが、片頭痛はかえって痛くなります。両者は治療が異なることもあるため実際は難しいことも多いですがある程度の鑑別は大切です。高齢の方が片頭痛様の状態の時、年齢的にあまりあることではないので重症度を上げて診ています。

1）ロキソニン、カロナール

片頭痛と緊張型と両方に有効で最も一般的な鎮痛方法でしょう。妊娠中の方はロキソニン不可です。

2）ゾーミック、アマージ

イメージはデレッとして拡張した血管をシャキッと収縮させるトリプタン系の片頭痛薬です。1月に10回以上内服すると自分で治す力がなくなり医原性頭痛になるので10回以内です。一般的に放物線状の疼痛曲線の早い時期から内服しないと効かないのですが、ゾーミックはanytimeが売りで比較的痛くなってからも効くので、当院ではゾーミックを処方する機会が多いです。

3）ミグシス、デパケン、トリプタノール、インデラール

これらは保険適応の片頭痛予防薬です。元来、カルシウム拮抗剤、抗てんかん薬、抗うつ薬、βブロッカーという特徴を持ちます。私が出席した研究会では上記予防薬の有効性は10～20％といわれ、当院でも片頭痛の患者さんと相談の上、藁をもつかむ思いで予防薬処方していますが、有効な人は少数派です。でも、それぞれの薬の特徴を理解した上で試す価値はあります。

4）ミオナール、デパス

筋弛緩作用を持ち緊張型頭痛に適応です。ミオナールやテルネリンは1～2ヶ月くらいは良いのですが、効かなくなったり眠気やだるさのため続かないことが多いです。デパスは即効性がありミオナールやテルネリンより強力です。デパスは元々は抗不安薬であり止められなくなる依存性や、睡眠薬のように眠気を起こす可能性があり運転や仕事は注意となります。夜服用するとか、どうしてもの時は、0.5mgを半錠にして頓用です。

5）呉茱萸等、釣籐散

呉茱萸等は片頭痛、緊張型両方で頭痛一般に適応です。処方する機会は多いですが年余にわたり続くことはあまり経験ありません。釣籐散は年齢が比較的高く血圧高めの方で、はまると釣籐散により頭痛がなくなり長期的に続けている方がおられます。

6）五苓散、当帰芍薬散

両者とも水バランス調整に優れます。天気の変化による頭痛や二日酔いによる頭痛は五苓散が優れ、ホルモンバランスが悪く冷えやむくみなど見られる場合は利水剤ともいわれる当帰芍薬散が有効です。当帰芍薬散は、月経困難症、不妊症、習慣流産、更年期障害にとても力を発揮します。

7）アジョビ

最も新しく最も有効と考えられている1ヶ月に1回の片頭痛予防注射です。保険きいて1万円前後です。片頭痛の原因に深く関与しているとされるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）に対して、アジョビが選択的に結合することで、三叉神経系の活性化を抑制する(片頭痛発作が起こることなどを抑える)と考えられています。20年前に作成されたイミグランのパンフレットにCGRPの記載を先日発見しました。つまりアジョビは20年の試練の後にようやく発売された薬と言って良いのではないでしょうか？　これからの検討も必要で保険適応外ですが、ホットフラッシュなどの更年期障害へも有効ではないかと考えています。

現在のところ脳神経外科などの頭痛専門医のところでの注射となります。

睡眠障害は、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害に分けられます。睡眠障害治療の基本は、起床時間を一定にする、朝日を浴びる、運動をする、睡眠前のパソコン、携帯による光刺激、アルコール、タバコを避けるなどです。これらで不可の時に睡眠薬を処方しています。

1）デエビゴ、ベルソムラ

「覚醒のために必要なオレキシン受容体」の拮抗薬です。GABAに作用する従来の睡眠薬と違い、筋弛緩作用ないのでふらつかない転ばない、依存症になりにくい、呼吸抑制がない、緑内障に影響しない等が長所です。ベルソムラはREM睡眠を強くするため入眠には有利ですが悪い夢を見るということがあります。しかし最近ベルソムラがβアミロイド産生を抑制してアルツハイマーを予防するのではないかという研究がワシントン大学から出ています。デエビゴの方が睡眠効果は強く、中途覚醒に良いので当院ではデエビゴ処方することが多いです。

2）加味帰脾湯、酸棗仁湯

加味帰脾湯は、気がはれない、不安、神経的に疲れているときの不眠によく、1日3回食前に服用します。おそらくはメラトニンなどが増えて改善していくのでしょう。酸棗仁湯は、肉体的に疲れているときの不眠によく、就寝30分前に2包内服します。

3）ロゼレム

睡眠のためのホルモンであるメラトニン作用増強効果があります。穏やかで生理的な治療法でまずは試すべき治療法であると思います。しかしながら実際の効果は弱く、最初の段階でおすすめし難い点もありますが、継続されて自然な眠りを得られている方もいらっしゃいます。

4）マイスリー、ルネスタ

非ベンゾジアゼピン系で抑制系であるGABAの作用を強めます。ベンゾジアゼピン系に比較すると依存や耐性は少なく、なによりも眠りが深いです。年齢高くなると副作用として、寝ぼけやふらつき、転倒や骨折に注意です。マイスリーはマイスリープの略でよく処方されますし、ルネスタも更年期学会で有効性が発表されています。最初からデエビゴ、ベルソムラのケースは問題ありませんが、マイスリー、ルネスタからデエビゴ、ベルソムラへの乗り換えは難しいことが多いです。

5）ハルシオン、レンドルミン

ベンゾジアゼピン系の睡眠薬で問題もあり歴史的には終わっているはずですが、実際には一定の患者さんからの支持があります。基本的に当院のような睡眠専門の病院ではないところでは処方しない方針です。ハルシオンは入眠効果に優れ、レンドルミンは癌を宣告された精神科医が一番内服した睡眠薬と言われたことがあります。

6）ホルモン補充療法（睡眠薬ではありませんが）

エストロゲンには睡眠改善効果があり、天然型黄体ホルモンにはGABA作用があります。したがって更年期障害で不眠な方はホルモン補充療法により睡眠改善効果が期待できます。

1）エクオールは大豆イソフラボンが腸の中で腸内細菌により代謝され産生されます。女性ホルモンのエストロゲンと似た作用や抗酸化作用があります。エクオールは細胞のエストロゲン受容体と結合し、エストロゲン過多の時はエストロゲンの作用を減弱し、エストロゲン欠乏の時はエストロゲンの代わりにエストロゲン作用を発揮します。つまり閉経前後のエストロゲンに揺らぎがあるときに健康状態を平穏にさせる作用を期待できます。

2）そのためエクオールには、ホットフラッシュ回数の減少や肩こりなどの更年期症状の改善、女性ホルモンの急激な減少によって起こる破骨細胞増加による骨密度の低下（骨粗しょう症）の改善、シワの面積増加を抑制し女性の肌を守り、悪玉コレステロール上昇を抑制しメタボのリスクを軽減等がエビデンスとして研究発表されています。

3）エクオールがまだ発売され認められる前に、「エクオールの更年期障害に対する効果」の多施設共同研究に当院も参加させていただき良い結果（エビデンス）を出すことができました。その研究結果が現在のエクオール普及につながっていると考えています。

 Randomized Controlled Trial    J Womens Health (Larchmt). 2012 Jan;21(1):92-100.　doi: 10.1089/jwh.2011.2753. Epub 2011 Oct 12.

A natural S-equol supplement alleviates hot flushes and other menopausal symptoms in equol nonproducing postmenopausal Japanese women

Takeshi Aso 1, Shigeto Uchiyama, Yasuhiro Matsumura, Makoto Taguchi, Masahiro Nozaki, Kiyoshi Takamatsu, Bunpei Ishizuka, Toshiro Kubota, Hideki Mizunuma, Hiroaki Ohta

 4）観察研究では、エクオールは健康寿命、認知機能、手指の不調の改善などが報告されています。特に手の指の第1関節の痛み腫れを伴うヘバーデン結節、第2関節のブシャール結節、フタを開けるときに親指の根元関節が痛むCM関節炎などはある一定の効果を期待できます。関節内エストロゲンベータ受容体結合能力が優れているのものと考えます。改善なければ手の外科整形外科受診をおすすめです。

5）大豆食品を摂取した後のエクオールの産生能力は、約50％の方に限られます。当院受付にエクオール産生能力を調べるキットを販売しておりますので必要な方はご購入下さい(ソイチェック税別3800円)。産生能力ない方へは当然おすすめですし、産生できる方でもその多くは大豆の摂取量が不十分なのでエクオールが不足しがちでエクエル内服おすすめです。

6）乳がんの方へもエクエルはおすすめです。プラハの国際閉経学会の時もエキスパートの先生が乳がん治療薬アリミデックス副作用にエクエルをすすめていました。日本の特定臨床研究では昭和大学臨床薬理研究所の「乳がん内分泌療法薬とエクオール含有食品エクエル®との薬物動態学的相互作用の有無もしくは程度について検討」があり「閉経後の健康女性において、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンとエクエル®との間での薬物動態学的な相互作用は認められなかった」と結論づけています（2022年）。

7）乳がんとの関係では、エクエルは乳がんに深く関係するBRCA癌抑制遺伝子の病的な変異（乳がん発症と進行）を抑制し安定させているとされます。エクエルはBRCAがエピジェネティックにメチル化されるのを防ぎBRCA安定化として働き、乳がん細胞に不都合なエストロゲンベータ受容体に作用するのも乳がん悪化させない理由とされます。エクエル通常量10mg摂取であれば、血液中のエストロゲン濃度の変化もなく安全だと思いますが、過量摂取は良くないと思います。しかしながら、乳がんの方でなくヘバーデン結節の痛みを治すときなどにはあえて過量摂取をおすすめすることはあります。

8）エクオールという物質の商品名が大塚製薬のエクエルです。1錠がエクオール2.5mgで1日4錠10mgが通常量です。1粒が大きく飲みにくいのでこの度エクエルプチが発売されました。1錠がエクオール5mgで小粒でたいへん飲みやすく2錠同時に飲めます。ホルモン補充療法との併用も可能です。大塚製薬のエクエルプチ60粒（1日2粒目安・30日分）メーカー希望小売価格税込みで4320円です。いろいろなエビデンスが集積されているのは大塚製薬なので当院ではそれをおすすめしています。